PPAR化合物PF00287586和AG035029的形貌及粒徑控制
H.E.L 藥物合成--結晶工藝的研究--AutoMATE & Simular 高壓線性自動平行合成平臺 &自動反應量熱儀
結晶工藝研究是制藥工業中的一個重要環節，它涉及到控制和優化藥物活性成分（API）的結晶過程，以確保藥物的質量和性能。主要體現在：
藥物純度：結晶是一種高效的純化手段，可以通過控制結晶條件（如溶劑、溫度、濃度等）來提高藥物活性成分（API）的純度，去除雜質。
藥物形態控制：多晶型現象（同一化合物的不同晶體形態）會影響藥物的溶解性、穩定性和生物利用度。結晶工藝可以控制和選擇特定的藥物晶型，優化藥物性能。
藥物釋放和生物利用度：藥物的晶型和粒度分布直接影響其在體內的釋放速率和生物利用度。結晶工藝可以調整這些特性，以實現預期的藥效和藥代動力學特性。
藥物加工性：良好的結晶工藝可以產生易于加工的顆粒，如流動性好、不易吸濕、不易產生靜電的顆粒，這對于制劑過程和最終產品的一致性至關重要。
通過精確控制結晶條件，可以優化藥物的物理特性，如粒度分布、形態和溶解性，從而影響藥物的加工性能和療效。
案例： PPAR化合物PF00287586和AG035029的形貌及粒徑控制
Polymorph and Particle Size Control of PPAR Compounds PF00287586 and AG035029. Kline, B. J., Saenz, J., Stankovic, N., & Mitchell, M. B. (2006). Organic Process Research & Development, 10(2), 203-211.
背景: PF00287586和AG035029是過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）抑制劑，用于糖尿病治療。盡管它們都是結構相關的羧酸，并且晶體格子中富含氫鍵，但它們在多晶型行為上實際上存在顯著差異（表1）。
研究方法：PF00287586：目標是開發可靠的程序來制備PF00287586的兩種形態（Form A和Form B）。通過溶劑篩選方法找到了抑制A到B溶劑介導轉變的溶劑體系，以生成熱力學上較不穩定的Form A。對于Form B，進行了介穩區寬度（MSZW）的測定，并利用這些數據設計了控制結晶協議，以改善流動和物理特性。
AG035029：目標是制備Form B，使用種子結晶或溶劑介導轉變方法。在種子結晶過程中，出現了在冷卻階段液面上方自發成核的Form A環，導致結晶出Form A，通過修改溶劑體系解決了這個問題。
結論：成功開發了控制結晶和溶劑介導轉變的方法，解決了制藥工業中常見的多晶型形態和粒度控制問題。通過H.E.L AutoMate 高壓線性自動平行合成平臺和FBRM確定了MSZW，并優化了結晶協議，可以更合理地設計結晶過程。
結晶工藝：MSZW使用H.E.L AutoMATE 高壓線性自動平行合成平臺 50ml反應釜連接到FBRM進行測定。加熱和冷卻循環的升降溫速率為0.1°C/min；利用1-23μm范圍評估濁點，23-100μm范圍評估幾種稀釋度下的溶解點（圖4）。拉曼光譜也同時使用記錄（圖5）。
用H.E.L Simular 自動反應量熱儀和FBRM在2L的規模下驗證了該工藝，提供了易于過濾的非靜電固體，其晶體尺寸分布（CSD）與50mL評估批相當（圖8b）。
Hazard Evaluation Laboratories
成立于1987年，總部設在倫敦，在中國、美國、德國、意大利、印度擁有分公司。全資的赫伊爾商貿（北京）有限公司于 2020年在北京設立。H.E.L最初是一家過程工藝優化及反應危害評估的專業咨詢機構，對研究機構和生產企業承接工藝過程研發項目；同時提供安全咨詢，包括事故調查、HAZOP研究、安全設施的設計及制度管理等。目前，H.E.L是全球首屈一指的過程工藝及安全專業咨詢機構，同時已經發展成為一家致力于為客戶提供專業的過程工藝優化及反應危害評估設備的國際集團企業。
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