研究用于連續加氫流入的滴流床反應器中的海綿金屬催化劑
在本研究中， HEL FlowCAT 用于優化在滴流床反應器中使用海綿鎳催化劑對脂肪族硝基中間體進行還原氫化的流入量。建立最佳條件后，通過 FlowCAT成功減少了 1.2 kg 的試劑，在 19 小時內收率約為 90%。這項工作由 GSK 的化學品開發團隊和臨床供應鏈團隊完成，所有工作均由他們負責。完整的出版物可以在 這里找到 ACS (1)。
目錄
· 介紹
· 材料和方法
· 結果與討論
· 結論
· 參考文獻和延伸閱讀
介紹
連續流動處理-或簡稱流動化學-包括化學過程，其中反應在連續流中發生。這代表了與傳統化學技術的根本不同，在傳統化學技術中，反應以不同的批次進行。在過去的 20 年中，流動化學引起了極大的關注，支持者列舉了許多優點，包括在多相系統中更有效的混合、大大增強的溫度控制以及與效率和安全性相關的“綠色化學”原則的一致性。 (2) (3) (4)
在活性藥物成分 (API) 的制造中，是否分批進行特定反應或流式進行特定反應的決定通常是有爭議的，這兩種方式都有明顯的優點和缺點。然而，在許多方面，通過海綿金屬催化劑（如本文所述）還原脂肪族硝基化合物是流內處理的有用示例。造成這種情況的一些原因是：
· 這樣的反應是高度放熱的并且易受熱失控 (5)的影響。與批處理相比，在流動中進行反應可以大大增強溫度控制，提高安全性和再現性，并實現更高的溫度和壓力操作窗口。這是由于任何時候在反應條件下試劑的量減少。
· 該過程是氣體、固體和液體的三相反應。與批處理相比，流動處理可以提供更有效的混合和傳質。
· 海綿金屬催化劑，如雷尼鎳，由于處理困難而在按比例放大時通常設計為脫離 API 反應過程。將這些催化劑放置在填充床反應器中并在流動中運行該過程可減少與這些物質的潛在接觸，避免危險的過濾步驟，并更容易回收用過的催化劑。 (6)
在對 9 種催化劑進行初步比較后，選擇 3111A 雷尼鎳作進一步研究。選擇HEL FlowCAT作為平臺，研究 使用 3111A 雷尼鎳對 (S)-7-methyl-7-(nitromethyl)-1,4-dioxaspiro [4.5] 進行還原氫化的滴流床系統的進一步放大癸烷 - 化合物 1（圖 1）。
FlowCAT 使研究人員能夠精確控制氣體和液體的流速、反應物入口壓力和溫度以及反應器溫度，以確定滴流床反應器內還原過程的最佳條件。
圖 1：(S)-7-methyl-7-(nitromethyl)-1, 4-dioxaspiro[4,5]decane 的氫化
材料和方法
為了確保放大時的可重現結果，系統的壓降和流動狀態保持恒定。這 得益于 FlowCAT 易于互換的反應器，使催化劑的床層深度保持不變，同時增加了柱的直徑（圖 2）。
還使用 FLIR E5 熱成像相機來確定反應器的外壁溫度。這使得能夠跟蹤反應的熱前沿，從而可以監測反應放熱和催化劑穩定性。
系統地改變反應條件以優化氫化化合物 2 的產率（圖 1）。
圖 2 – FlowCAT 實驗裝置
結果與討論
對反應器床的熱分布進行詳細測量，可以通過改變流速和入口溫度來優化工藝參數。
表 1 – 為檢查液體和氣體流速對色譜柱內最熱點位置的影響而進行的實驗列表
通過在改變流速、入口溫度、壓力和濃度的同時監測產率來進一步優化反應。
表 2 – 在流程中進行的實驗列表 – 操作參數和獲得的產品產量
通過微調液體進料管的入口溫度，研究人員可以控制塔最熱部分的位置，以更好地利用催化劑——由此產生的過程提供了接近 100% 的反應物轉化率和 90.6% 的產率。為了證明該過程的可擴展性，在 19 小時內對化合物 A 進行了延長還原。
FlowCAT 配備了一個內徑為 12 毫米的反應器，其中含有 43 克 3111A 雷尼鎳。然后用 MeOH (20 mL/min) 和氮氣 (1000 NmL/min) 將系統加壓至 100 bar 20 分鐘以使催化劑沉降。之后，將系統減壓，并將一層石英和 PTFE 篩板插入柱頂部。將 1.12 kg 反應物溶解在 MeOH (21.5 L, 19 vol) 中并以 20 mL/min 和 H2 (4.5 equiv, 561 nml/min, 60 bar) 進料到反應器中。
通過氣相色譜監測反應的效率和選擇性，每20分鐘取樣一次。這表明在整個運行過程中產品產量沒有變化（圖 1）。
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左圖：圖 1 – 表 1 中所列實驗的反應器熱圖像。右圖：圖 1 – 延長運行時間的產物和雜質的 %GC 面積
結論
這項研究證明了 FlowCAT 系統作為一種靈活的工具來確定流入過程的最佳參數的有效性。FlowCAT 還用于 證明可擴展性，在幾個小時內成功地還原了大量化合物 1，幾乎沒有顯示催化劑失活。
HEL FlowCAT 是針對高壓催化反應進行優化的臺式流動反應器。 該裝置為催化劑工藝開發提供了一個多功能且緊湊的平臺，可以輕松試用多種催化劑并優化工藝參數。FlowCAT的結果 可以直接應用于全尺寸流動反應器。
（Flow CAT）
參考文獻和延伸閱讀
1. 用于脂肪族硝基中間體連續加氫的滴流床反應器中海綿金屬催化劑的評價。 Antonella Carangio、Lee J. Edwards、Eneritz Fernandez-Puertas、Jerome F. Hayes、Maciej M. Kucharski、Graham W. Rutherford、Katherine MP Wheelhouse 和 Glynn D. Williams。 10、sl：有機工藝研究與開發，2020 年，卷。24.
2. 流動化學漫游指南。 Plutschack, MB, Pieber, B., Gilmore, K & Seeberger, PH 117, sl : Chem. 2017 年修訂版。11796-11893。
3. 連續制造——綠色化學的承諾？ 羅杰斯, L. & F. Jensen, K. 21, sl：綠色化學，2019. 3481-3498。
4. 綠色化學：原理與實踐。 Anastas, P. & Eghbali, N. rev, 39, sl : Chem. 社會，2010。
5. 有機硝基化合物加工中的失控反應危害。 古斯汀，讓-路易斯。 1，sl：組織。過程。水庫。開發，1998 年，卷。2.
6. 管理過程化學中的危險反應和化合物。 年齡，DJ sl：美國化學學會，2014 年，卷。1181.
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